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《多種微量元素制劑臨床應用專家共識》解讀 第一站·山東濟南
發布時間：2018-04-16
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《多種微量元素制劑臨床應用專家共識》首場解讀會于2018年04月14日在山東濟南富力凱悅酒店拉開帷幕。共識由中國醫學科學院北京協和醫院腸外腸內營養科負責人、中華醫學會腸外腸內營養學分會委員、中國營養學會臨床營養分會副主任委員、中國醫師協會營養醫師專業委員會副主任委員、中國醫療保健國際交流促進會營養與代謝管理委員會主委陳偉教授作專題解讀，會議由河北醫科大學第二醫院大外科副主任、河北醫學會腸外腸內營養學分會主任委員、中華醫學會腸外腸內營養學分會老年營養學組委員閆慶輝教授，天津市南開醫院門診辦公室主任、中華醫學會腸外腸內營養分會老年營養支持學組委員陳鄢津教授和北京醫院普外科副主任、中華醫學會外科分會手術學組委員、中華醫學會腸外腸內營養學分會青委會副主任委員宋京海教授擔任大會主席。解讀內容也為第十一屆全國老年疾病與營養治療學術大會關于“中國老年患者營養指南解讀專題”中的重要內容。
微量元素是指占生物體總質量0.01%以下，且為生物體所必需的一些元素,如鋅、銅、錳、硒、氟、碘等，是人體必需營養素，參與多項代謝與功能，而大多為人體無法自身合成，需要每天補充。因各種疾病需要長期接受腸外營養的患者需要通過靜脈提供包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、微量元素及維生素在內的營養素，以抑制分解代謝，促進合成代謝并維持結構蛋白的功能。
微量元素在人體代謝過程中發揮重要作用，研究表明組織受到創傷后，血清Zn在激素的作用下被動員，運送到創傷組織需要修復的部位。鋅是清除氧自由基關鍵酶――超氧化物歧化酶（SOD）活性中心的關鍵物質，超氧化物歧化酶發揮抗氧化、抗炎的作用。硒是谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的必需組成成分。谷胱甘肽過氧化物酶具有抗氧化作用，阻止自由基產生的脂質過氧化反應，保護人體蛋白質和酶的活性。另外，微量元素也可與其他微量營養素發生協同作用，如硒與VE、VC。
不同微量元素發揮不同的生理作用。（如下圖）
大量研究證明，住院患者普遍存在不同程度的微量營養素的缺乏和不足，包括常見的糖尿病、高血壓人群。在臨床中，容易缺乏微量元素的人群主要有：對營養素攝入不足、需求量增大、吸收或利用障礙和丟失過多的患者。最典型的如腸瘺患者，血中鋅、硒微量元素缺乏，而造成腸瘺的愈合障礙，適當的補充，能夠加速疾病恢復進展。2015年ESPEN將微營養素營養不良明確列為與營養低下和營養過剩并列為營養失調類型。
微量元素在機體內有一定的儲備，當儲備被消耗，可能會先表現出對應缺乏的癥狀，進而引起血中水平下降。微量元素缺乏表現：（如下圖）
微量元素可經口補充，但在臨床實踐中相當多的患者（特別是圍手術期）不能正常經口進食，那么微量元素的缺乏就可能是不可避免的，就需要經口以外的途徑進行補充，如靜脈補充。臨床常用的靜脈復合的微量元素補充制劑有兒童型和成人型。（如下圖）
通過微量元素補充特別是靜脈途徑相關應用數據，可以看出微量元素補充可帶來以下獲益：參與三大營養物質代謝、改善免疫功能、提高機體抗氧化能力、減輕全身炎癥反應、促進傷口愈合、促進藥物代謝等。
微量元素除了基礎水平缺乏外，多因素的臨床疾病可能增加微量營養素的需求，如危重癥、長期家庭腸外營養、肝病、手術、胃腸吸收障礙疾病和兒科患者（特別是新生兒）。臨床為了規范腸外營養中多種微量元素制劑的合理使用，推廣國際上微營養素支持和營養治療的新觀念，重視臨床上微量元素缺乏和微量元素不足的補充?；谘C醫學原則，為接受腸外營養的患者提供微量元素應用建議，中華醫學會腸外腸內營養學分會制定《多種微量元素制劑臨床應用專家共識》，并正式見刊發表于《中華外科雜志》2018年03期。
共識分為背景、證據和附錄三個部分，其中證據的來源和采集是針對特殊人群，如嚴重創傷、圍手術期，危重癥與中重度燒傷、腫瘤、肝病和兒科患者來作具體分析。整體貫穿的思路是：①一旦開始營養治療，其營養方案中都應包括微量元素和維生素；②對于常規補充微量元素仍可疑缺乏的患者，其營養方案中應加量補充，以預防性治療微量元素的亞臨床缺乏。
兒童微量元素補充劑量采用的是上海新華醫院蔡威教授牽頭編寫的《中國新生兒營養支持臨床應用指南》中推薦的劑量，成人目前國內沒有統一的推薦劑量，臨床常采用ESPEN2004、ASPEN2012、AuSPEN2014的指南或共識推薦的劑量。
共識針對臨床關于微量元素的補充提出了關鍵性的推薦意見：
（一）微量元素應作為營養治療的重要部分
推薦意見：
1、營養支持在疾病治療中發揮重要作用，微量元素應作為臨床營養支持方案的必要組成部分；
2、腸外營養支持方案中應常規添加靜脈用多種微量元素制劑。
已有證據證明圍術期的患者存在不同程度的微量元素下降。帝國理工大學減重中心數據庫，評價了437例胃旁路手術患者手術前后血銅、硒及鋅的變化，結果顯示多數患者普遍存在微量元素下降；他們建議接受胃旁路術的患者應常規補充復合微量元素。而接受營養治療的腸瘺患者即使給了常規的1倍劑量，患者血中鋅、銅、錳水平仍明顯下降。
（二）嚴重創傷、圍手術期患者
推薦意見：
1、對于嚴重創傷患者，應常規補充微量元素，同時加強鋅、銅、錳等微量元素補充，促進創傷愈合；
2、外科大手術后接受PN的患者，可按照居民推薦膳食攝入量進行復合微量元素補充；
3、對于接受減重手術后需要PN支持的患者，若為膽胰分流并十二指腸轉流術，應考慮增加微量元素補充量，其中銅、鋅的補充量應為居民推薦膳食攝入量的1-2倍。
在ICU領域，可以發現特別是嚴重創傷、膿毒癥和全身炎癥反應等患者普遍存在微量元素的缺乏，其中以鋅、硒為主。燒傷患者也出現全血中微量元素的不同程度下降，且隨著燒傷面積和部位的不同，下降幅度也不同。且在燒傷患者組織修復期間，由于營養需求增加，組織中的微量元素也會發生不同程度的下降。
（三）危重癥與中重度燒傷患者
推薦意見：
1、對于嚴重營養不良、中重度燒傷、膿毒血癥、全身性炎性反應綜合征等重癥患者，如果存在PN適應證，在按照居民推薦膳食攝入量要求常規補充復合微量元素的基礎上，同時檢測血鋅、硒和銅水平，根據檢測結果適當增加鋅、硒和銅的補充量；
2、對于中重度燒傷患者，如果存在PN適應證，在按照居民推薦膳食攝入量要求常規補充復合微量元素的基礎上，早期強化補充鋅。
消化道腫瘤的患者也會出現血清微量元素低于健康人群，且在腫瘤治療的放化療期間補充鋅、硒是有助于降低不良事件的發生。臨床也有研究提示，化療期間補充復合微量元素能有效預防血清中微量元素的下降。
（四）腫瘤患者
推薦意見：
1、對于接受PN的腫瘤患者，應常規補充復合微量元素；
2、腫瘤放、化療患者推薦給予復合微量元素以預防缺乏。
肝臟是進行微量元素代謝的關鍵器官，一旦發生病變，可能會造成微量元素的缺乏。
（五）肝病患者
推薦意見：
需要營養支持的肝病患者經口飲食及腸內營養難以達到營養攝入目標時，推薦補充微量元素。
兒科是微量元素補充重中之重的人群。以前臨床多受限于臨床無兒童專用的微量元素補充制劑，常使用成人劑型的0.5倍或0.25倍進行補充，但是也沒有相關證據證明這種給藥劑量是合理的。兒童在微量元素補充往往存在劑量大則中毒的風險，劑量小則會出現補充不足，所以針對單個微量元素補充的劑量是有嚴格要求的。因此在共識中針對臨床常見的九種微量元素分別給予了不同的描述。
臨床對于鐵的補充要強制進行鐵，特別是鐵蛋白的水平，避免超載。臨床也開始逐漸關注鐵超載對人體帶來的損傷，特別是鐵排泄障礙的兒童。所以在針對兒童腸外營養鐵的補充，雖然沒有明確的推薦劑量，但是我們應該去監測鐵蛋白，觀察鐵蛋白的變化。當鐵蛋白濃度達到500μg／Ｌ時應減少補充量，我們最熟悉的是長期接受腸外營養的無腸女周綺思，她去世后進行相關檢查發現最大問題是鐵超載，在富含血液的脾臟、肝臟都存在鐵超載，所以這是值得大家關注的。
（六）兒科患者
推薦意見：
1、新生兒及兒科接受PN的患者應補充微量元素，以避免發生微量元素缺乏并影響生長發育；
2、對長期PN的患兒應密切監測體內重金屬水平；
3、鑒于新生兒和兒童腸外營養用藥的特殊性和安全性考慮，臨床應使用嬰幼兒和兒童專用的微量元素補充制劑。
兒科患者因營養狀況、伴隨疾病、生長階段的不同而產生不同的營養需求，腸外營養時微量元素的補充劑量與成人有很大差別。建議使用兒童型多種微量元素制劑，補充6種微量元素（如多種微量元素注射液（Ⅰ））。
最后，關注腸外營養制劑本身造成的污染問題，如是“鉻”污染，一般臨床中補充微量元素，為了防止配制過程中發生的“鉻”污染，推薦臨床使用不含鉻的微量元素靜脈補充制劑。這一點在指南和共識中都逐漸開始提及。
臨床不同患者微量元素補充劑量多少，目前沒有準確證據，只能通過居民膳食的推薦標準來進行參考，但是在臨床中還需要我們再作進一步研究。
最后，共識也針對常用的兒童型、成人型的微量元素補充制劑的臨床應用及配制作了指導。關注微量元素制劑的規范使用，尤其是在靜脈用微量元素制劑，在合理應用的同時防止發生營養不良相關的并發癥的發生。合理營養，促進健康，安全合理使用微量元素制劑。
大會主席閻慶輝教授做了重點點評：微量元素就像國土資源里的稀土元素，不能因為它含量少，就覺得它不重要。臨床中還是有很多疾病普遍存在微量元素缺乏，且臨床關于微量元素的相關指南和共識也在不斷更新，希望能給大家帶來更多的影響和受益。
大會主席宋京海提問：微量營養素的補充逐漸受到臨床的重視，臨床的確缺乏這領域的指導，中遠期的臨床營養支持微量元素是非常重要的。1.臨床中微量元素的檢測多長時間合適，特別是補充之后，能不能在合理的時間看到效果？ 2.真正有效的微量元素單一制劑是短缺的，我們臨床常用的還是復合制劑，臨床在使用中需要多久才能滿足我們臨床的需求？
陳偉教授：針對各類患者群，微量元素我什么時候開始補，補到什么時間開始監測，比如說胃旁路和代謝性胃減重手術，微量元素大多數是長效性的，往往是術后1個月、2個月長期的攝入不足或者丟失更多，才會出現臨床的癥狀。但是在短期行為之中的，比如危重癥患者，在2~3天內往往看不到這種水平的變化，即使血中水平發生變化，但對代謝的影響還沒有明確。一般推薦，在圍手術期預計會發生營養缺乏的問題，應該在術前做一定的監測，如協和醫院代謝手術前保留患者的營養數據，術后，在營養干預以后，應該在1周或2周進行短期的營養復查。為了長期并發癥的隨診，如代謝手術可在1個月、3個月、6個月、9個月都應該進行檢查。我們發現代謝性手術后3個月~6個月微量元素水平特別是硒的水平開始逐步下降，這是由于很多人并沒有常規的接受微量元素的補充，這是值得大家去關注的，不要等到頭發都快掉完了才想到是不是鋅缺乏了，而是要提前預防。對于檢測的問題，確實是非常的難，目前協和醫院也做不了，但是發現在行業內大家對微量元素的基本概念是不清晰的，比如在北京兒童醫院，微量元素是常規測的，但是測的9種微量元素包括鈣、鎂等宏量元素。所以關于微量元素檢測還是希望大家一起協助，把國家這個體系做好。最后，關于臨床的應用，到底用什么樣的劑量，坦白講，各國的指南都沒有明確的推薦劑量。在腸內營養之中，沒有專門的微量元素補充制劑，而是以復合的形式補充多種微量元素。但是在腸外營養中，目前我們按成人型制劑的量推薦是半量、全量、兩倍量。臨床中若明顯存在消耗增加或排除增多，建議適當的增加劑量，可以增加到2倍劑量。目前，北京協和醫院也在做這一塊的研究，觀察2倍劑量下是否會改善患者代謝狀態。當然這還需要大家群策群力，共同來完成。
現場提問：ICU患者，常規補充腸內營養，是否需要考慮額外給予微量元素補充？
陳偉教授：在ICU的人群，能夠達到全量腸內營養的患者并不多，而我們給予的推薦劑量，一個人要達到2000kcal腸內營養的量才能滿足他對微量元素的需求，正常都是按瓶計算的，能量值達到后微量元素才能達到。比如給予兩瓶1000ml或500ml腸內營養，雖然營養啟動了，但是營養元素是不夠的，供應是不足的。所以危重癥患者應考慮營養治療的工作目標是什么，如果只是短期內不是以營養干預為主要目的，建議可以先觀察。如果確定患者短期內腸內營養跟不上，為了防止微量元素的缺乏，可以考慮通過靜脈途徑進行補充。另外，也是現在最糾結的，按照國家藥典規定，微量元素是不單獨補充的，應該配合全腸外營養使用。但是在實際臨床中多數是單獨補充的，至于單獨使用行不行？至少還沒有法規明確的說不行。所以說臨床為了防止微量元素缺乏，使用微量元素制劑時應合理配伍，可選擇與葡糖糖或氨基酸一起使用。我個人認為微量元素制劑單獨使用是沒有特別大錯誤的，但是考慮到臨床用藥的合理性，還是應該在ALL-IN-ONE中進行微量元素補充。
